Marie-Aline : chercheuse de petites bêtes

Marie-Aline Andreola, chercheuse de petites bêtes

Pour combattre les virus pathogènes humains, il faut les connaître. C’est le travail de Marie-Aline Andreola, directrice de recherche au CNRS, dont le domaine d’étude s’étend du VIH au SARS-CoV-2. Un travail de fourmis pour arriver, un jour peut-être, à percer les secrets de ces virus néfastes pour l’Homme.

© Marie-Aline ANDREOLA
Portrait de Marie-Aline Andreola

Marie-Aline Andreola est directrice de recherche au CNRS (Centre National de Recherche Scientifique), responsable de l’équipe Replication, variability and mobility of viral bacterial genomes du département MFP (Microbiologie fondamentale et pathogénicité), à Bordeaux. Pourtant, loin des stéréotypes que peuvent véhiculer les parcours scientifiques, Marie-Aline est tout d’abord passée par un bac L (Littéraire), puis un bac scientifique « parce que j’aimais bien le côté sciences naturelles, ce qui m’a amenée à entrer par la suite à la fac, en bio. À l’époque on faisait le DEUG (Diplôme d’Études Universitaires Générales), la licence et la maîtrise, ce n’était pas encore le parcours bac +5, puis DEA (Diplôme d’Études Approfondies) et thèse ». Elle a ensuite fait un post-doc à Stanford, avant de revenir sur Bordeaux pour passer le concours du CNRS. C’est en 1993 qu’elle intègre cette institution comme chargée de recherche de deuxième classe, puis, quelque temps après première classe et enfin directrice de recherche.

Évoquant le sujet de sa thèse sur la tryptophanyl-tRNA synthétase de pancréas de bœuf, une enzyme intervenant dans la synthèse des protéines, elle indique non sans esquisser un sourire ne rien avoir trouvé, mais que quelques années plus tard, de nouvelles recherches ont permis d’associer l’abondance de cette enzyme dans certains organes à certains types de cancers « donc il y avait bien quelque chose là-dessous ! Mais ma thèse a été trop courte. », se confie-t-elle. Ensuite, en post-doctorat, elle travaille sur la polymérase humaine et de souris : « J’y ai fait mes premières armes. » C’était le tout début de la biologie moléculaire, du clonage, etc. Après cette expérience, elle rejoint une équipe qui commençait à travailler sur le VIH (Virus de l’immunodéficience humaine) et qui en étudiait la reverse-transcriptase, sous un aspect plutôt biochimique. Une reverse-transcriptase, ou transcriptase inverse, est une enzyme utilisée par certains virus pour se répliquer à l’intérieur des cellules-cibles en utilisant leur information génétique. C’est le cas du VIH, par exemple.

Un combat de longue date

L’équipe s’est d’abord consacrée à l’étude des aspects biochimiques de l’enzyme afin de mieux la connaître, de mieux la comprendre. Dans un second temps i·elles ont commencé à mettre en place des modèles cellulaires pour l’étude de la réplication du virus. Ainsi, i·elles ont créé des modèles de cellules humaines, infectées par le VIH et ceci afin de compléter les approches in vitro (en laboratoire) biochimiques, pour faire des tests dans un système plus proche de la réalité. Ensuite, dans les années 96-98, la reverse-transcriptase était un peu « passée de mode » explique Marie-Aline.

« À l’époque, on a fait partie des toutes premières équipes à travailler sur le VIH-1, parce qu’il y avait un certain historique dans l’équipe sur les transcriptases inverses d’autres virus, aviaires notamment. »

Marie-Aline Andréola

Ce n’était plus un sujet très porteur parce que de nombreux inhibiteurs contre cette enzyme avaient été trouvés et utilisés en thérapie. L’ANRS (Agence Nationale de Recherche contre le Sida et les hépatites virales, ex-agence nationale de recherche contre le sida) demande ainsi à l’équipe de réorienter ses recherches. « Nous avons donc commencé à travailler sur l’intégrase du VIH. Il y a trois enzymes dans le VIH : la reverse-transcriptase, la protéase et l’intégrase et cette dernière était la seule qui n’était pas encore une cible thérapeutique. »

Comprendre le minuscule pour sauver le monde

Après quelques années de recherches, l’équipe atteint des objectifs satisfaisants. Dans les années 2000, les premiers inhibiteurs anti-intégrase ont commencé à sortir, pour être, in fine, utilisés en thérapie autour de 2008. Le même schéma d’étude a été adopté que pour les recherches initiales sur la reverse-transcriptase, avec là encore, l’objectif de mieux connaître et mieux comprendre cette enzyme. « Ensuite, nous avons commencé à chercher des partenaires cellulaires qui pouvaient gouverner l’activité de l’intégrase et réguler l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire. »

Sur un bureau rond sont disposés un ordinateur portable, une bouteille d'eau, un téléphone portable, un cahier et un stylo ainsi qu'une boîte de masques chirurgicaux.
© Marie-Aline ANDREOLA
Une vision de la recherche confinée de Marie-Aline Andreola

Ce qu’il faut savoir c’est que le VIH est un virus à ARN (acide ribonucléique). Lorsqu’il entre dans la cellule avec la reverse-transcriptase, celle-ci va d’abord copier l’ARN du virus en un ADN (acide désoxyribonucléique) double brins. Cet ADN, va ensuite pouvoir aller dans le noyau et s’intégrer dans le génome, soit l’ensemble du matériel génétique, de la cellule infectée, grâce à l’intégrase. Ensuite, la machinerie cellulaire « classique » prend le relais, ce qui va permettre de former de nouveaux virus. « Et finalement c’est cette étape qui pose problème pour le VIH, car une fois intégré, on n’arrive pas à s’affranchir de cet ADN », explique la chercheuse. Cela provoque en effet l’apparition de « cellules-réservoirs », qui posent de gros soucis chez les patient·es. Ces cellules sont utilisées par les virus pour se multiplier, en exploitant la machinerie décrite plus haut.

« On ne travaille pas sur le modèle animal. »

Pour mener à bien ses recherches, elle utilise un modèle cellulaire répandu dans sa discipline : les cellules HeLa-P4. Il s’agit d’une lignée cellulaire cancéreuse issue d’un prélèvement en 1951 sur une patiente nommée Henrietta Lacks (HeLa), exprimant « le récepteur CD4 ». Il s’agit d’une protéine, présente à la surface des cellules et impliquée dans la liaison entre les cellules et le VIH. Le modèle cellulaire HeLA-P4 contient aussi une protéine d’intérêt, la ʙ-galactosidase, qui va permette de mesurer l’activité du virus à travers l’activité de cette dernière. En effet, plus le virus est actif et plus la protéine l’est aussi. « C’est l’un des modèles que l’on utilise car c’est un modèle assez rapide quand on veut tester un inhibiteur par exemple. » Travailler sur des modèles un peu plus complexes, n’est pas une priorité en ce moment pour la chercheuse : « Nous ne dépassons pas le stade cellulaire. »

Une recherche au plus proche de l’actualité…

L’équipe de Marie-Aline possède donc une certaine expérience des virus à ARN pathogènes pour l’Homme, comme le VIH. Mais ce n’est pas le seul virus sur lequel i·elles font leurs recherches. Le VHC (virus de l’hépatite C), Zika, et plus récemment le SARS-CoV-2 (virus du covid-19), font également partie de leur terrain d’étude. Marie-Aline et son équipe sont chargé·es de maintenir le « laboratoire P3 » opérationnel. Un laboratoire P3 est une pièce confinée dans laquelle sont analysés des micro-organismes pouvant provoquer des maladies graves chez l’Homme, mais pour lesquels il existe un traitement ou moyen de prévention efficace. « Quand le confinement a démarré, nous avons décidé de dédier un des box du P3 au travail sur le SARS-CoV-2. Après une mise à jour des protocoles sanitaires, nous avons répondu à des sollicitions scientifiques sur ce virus et ainsi développé, depuis le mois d’avril, un certain nombre de projets de recherche là-dessus », informe Marie-Aline.

… mais qui peine à exister

La chercheuse ajoute : « D’une part, je suis convaincue que la recherche est essentielle dans la société d’hier, d’aujourd’hui et de demain. D’une autre, il est inimaginable pour nous, en tout cas aujourd’hui, de travailler sans contrat de recherche à l’extérieur. Donc on passe beaucoup de temps, nous les chefs d’équipe, et maintenant d’autres personnes aussi, à chercher de l’argent pour pouvoir fonctionner, à chercher des CDD pour pouvoir embaucher des bras… Tout cela est extrêmement pénible à vivre. » Heureusement, l’étude des virus attire encore les jeunes chercheur·es : « Ces virus pathogènes humains ont toujours un intérêt pour les étudiants, donc on en a toujours eu, ce n’est pas le cas de tout le monde. » Bien que garder des chercheur·es dans une équipe soit un sport de haut niveau, la recherche que la chercheuse mène aujourd’hui apprend des précédent·es et servira aux suivant·es.

Aksel TOURTE

« Je n’aurais pas été là si…

… je n’adorais pas ce métier, et sans l’aide de mes parents et de mon conjoint. Parce qu’avant d’avoir un poste et des financements, il y a eu quelques années… »

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